Tumores del Estroma Gastrointestinal

Lo que no se conoce, no se sospecha y lo que no se sospecha, no se diagnóstica.

GIST responde a las iniciales en inglés de Tumor del Estroma
Gastrointestinal. Es un sarcoma de partes blandas, pero es tan distinto en
todo a cualquier otra variedad de sarcoma que ha de ser considerado
aparte. La historia reciente del GIST es una de las más asombrosas de la
oncología. Probablemente no existe otro caso en el que una enfermedad
maligna haya sufrido tal revolución en tan escaso tiempo. En apenas el
curso de un año se descubrió que centenares de pacientes diagnosticados
de otros tumores padecían, en realidad, GIST, y se aprendió a diagnosticar la
enfermedad con una fiabilidad cercana al 100%. Un fármaco diseñado para
tratar leucemias, el imatinib, permite controlar la enfermedad con una
eficacia inusitada. Hoy día ya existe un segundo medicamento,
llamado sunitinib, apropiado para los pacientes con tumores GIST
refractarios al imatinib. Otros agentes terapéuticos se hallan en fases muy
avanzadas de investigación.

 

¿Qué son los GIST?

Los GIST son sarcomas del tubo digestivo. Pueden surgir en cualquier punto desde el esófago hasta el ano. La materia digerida avanza siempre desde la boca hacia el ano. Nunca sucede al revés porque el tubo digestivo, en toda su longitud, se contrae concéntricamente sin cesar, de modo que las partes más cercanas a la boca se contraen primero y las más lejanas después. El efecto resultante es el mismo que obtendríamos abrazando firmemente el extremo de un tubo de dentífrico con los dedos índice y pulgar formando un anillo, y deslizándolos a lo largo de todo el tubo en dirección a su abertura. Estas olas de contracción y relajación sucesivas que propulsan el contenido intestinal en un único sentido, se denominan ondas peristálticas y suceden automáticamente todo el tiempo.

Para que el intestino actúe de este modo es precisa la existencia de un sistema nervioso propio que coordine las contracciones, asegurándose de que no suceden con desorden, sino en el momento preciso y con la intensidad, velocidad y dirección adecuadas. Este sistema nervioso propio del tubo digestivo está formado por un tipo muy peculiar de células que se conectan unas a otras componiendo una red que rodea al tubo en toda su longitud. Tales células nerviosas fueron caracterizadas en el siglo pasado por el histólogo español Santiago Ramón y Cajal, y por eso se conocen como Células Intersticiales de Cajal. Hoy en día suponemos que estas células pueden transformarse en cancerosas y que, cuando lo hacen, el tipo de cáncer al que dan lugar es, precisamente, el GIST.

Durante años hemos confundido el GIST con el leiomiosarcoma intestinal que es el cáncer derivado de la transformación maligna, no de las células nerviosas del intestino, sino de las musculares. Ambas células son tan similares que los dos cánceres son prácticamente indistinguibles hasta para el examen microscópico más minucioso. Sin embargo, la diferencia es crucial, ya que mientras el GIST es muy sensible al tratamiento con imatinib, el leiomiosarcoma es completamente resistente a su acción. Los oncólogos no hemos sido capaces de diferenciar ambos cánceres hasta que no hemos comprendido cómo surge el GIST.

¿Cómo surgen?

Una célula con cKit mutado de esta forma se asemeja a un coche con el acelerador atascado a fondo y los frenos rotos, en dirección a un
precipicio que se llama cáncer.

La clave molecular del GIST se llama KIT. Es una molécula que está como pinchada a través de la membrana de las células, con un extremo asomando al exterior y el otro alojado en el interior. La porción externa actúa como una antena; ante la presencia de determinados estímulos envía una señal al otro extremo de KIT, el que está dentro de la célula, que se activa. La activación de KIT da lugar a una serie de reacciones químicas en el interior de la célula que la modifican radicalmente en dos sentidos. En primer lugar comienza a multiplicarse a gran velocidad; una célula en dos, dos en cuatro, cuatro en ocho y así sucesivamente. En segundo lugar, estas células en multiplicación son inmortales, su vida no está limitada a un número finito de ciclos.

Estas dos características, proliferación exponencial y vida ilimitada, son esenciales en las fases iniciales de cualquier cáncer. Tener a KIT activado es jugar con fuego; se parece a un coche con el acelerador presionado a fondo. Algunos tejidos pueden requerir ocasionalmente la función de KIT pero, de ordinario, mantienen a la molécula en una segura situación de desconexión. Nuestras células mantienen a KIT a raya de dos maneras. En primer lugar, los estímulos que enchufan a KIT son muy fugaces, de modo que, breves instantes tras su activación, la ausencia del estímulo (el pie se levanta del pedal del acelerador) restablece la situación ordinaria de desconexión. En segundo lugar, existen en cada célula con KIT otras moléculas dedicadas tan sólo a vigilarla y a desconectarla si parece que está activada demasiado tiempo (el equivalente a apretar el freno). Las funciones exactas de KIT en el organismo humano no son aún completamente conocidas, pero sabemos que está presente en algunas células, como las pigmentarias de la piel, otras de la médula ósea y, naturalmente, en las células intersticiales de Cajal del tubo digestivo.

KIT es una proteína y cada una de las centenares de miles de proteínas que hacen funcionar nuestro cuerpo día tras día están codificadas por un gen, un fragmento de ADN que contiene la receta exacta con la que la célula sintetiza la proteína.cKit es el gen que codifica la síntesis de la proteína KIT (obsérvese que los genes y las proteínas tienen a menudo el mismo nombre o parecido, pero el gen se escribe con minúsculas y la proteína con mayúsculas). En 1990 se demostró que algunas mutaciones del gen cKit daban lugar a ejemplares trágicamente defectuosos de la proteína KIT. Estos mutantes permanecen activados todo el tiempo, incluso en ausencia de cualquier estímulo. Y lo que es aún peor, son inmunes a los mecanismos de control capaces de desconectar la forma sana de KIT. Una célula con cKit mutado de esta forma se asemeja a un coche con el acelerador atascado a fondo y los frenos rotos, en dirección a un precipicio que se llama cáncer.

Todo lo anterior hace referencia al mecanismo de aparición de los GIST, pero no aclara nada respecto a su causa. Para dilucidarlo necesitaríamos averiguar qué ocasiona en primer lugar la mutación del gen cKit. Podrían ser tóxicos contenidos en la alimentación, la infección de un virus, simplemente un error al azar ocasionado durante el proceso normal de la copia de los genes, o todo ello a la vez. Como es natural, sin pistas sobre las causas, no existen posibilidades de prevención.

¿Cómo se manifiesta?

Cuanto más se estudia, más frecuente parece el GIST. Actualmente, se calcula que en México hay 2, 000 casos nuevos cada año. Una incidencia muy lejana a la de otros tumores del tubo digestivo, pero similar a la de enfermedades que no se consideran en absoluto raras como, por ejemplo, la leucemia crónica. Hay que añadir, además, todos los casos diagnosticados de leiomiosarcoma con anterioridad que, con los métodos actuales de diagnóstico, resultan ser GIST. En realidad está sucediendo algo muy llamativo. Se pensaba que, dentro de los sarcomas intestinales, los leiomiosarcomas eran los más frecuentes y los GIST auténticas rarezas. Sin embargo, cada vez más centros desempolvan de sus archivos las antiguas biopsias de leiomiosarcomas que, sometidas a los nuevos criterios, resultan ser casi todas de GIST.

Vueltas las tornas, el leiomiosarcoma verdadero resulta ser cada vez más infrecuente, mientras que el GIST se encumbra como la variedad de sarcoma abdominal más frecuente. La consecuencia práctica es que si un paciente fue intervenido hace años de cualquier clase de sarcoma abdominal, y actualmente sufre una recaída, es obligatorio realizar los análisis necesarios para asegurarse de que no se tratara de un GIST desde el principio. Si la antigua biopsia no fuese localizable, las implicaciones para el tratamiento son tan grandes que se justifica completamente tomar una nueva biopsia de la recaída.

El GIST suele aparecer a partir de los 50 años de edad y en igual proporción de hombres que de mujeres. El lugar más frecuente de aparición es el estómago, seguido del intestino delgado. Sólo el 20% aparece fuera de estos lugares, en el esófago, el colon o el recto. Excepcionalmente, puede aparecer en el interior de la cavidad abdominal, separado del intestino. Por desgracia, los GIST son tumores de consistencia blanda que no suelen entorpecer el tránsito del contenido intestinal ni la función de otros órganos; lo que quiere decir que no suele alertar con síntomas mientras permanece en fase localizada, operable y curable.

En muchos casos, la enfermedad se manifiesta en fase avanzada, cuando el cáncer ya se ha diseminado por el interior de la cavidad abdominal o ha alcanzado lugares como el hígado, en forma de metástasis. Si no es así, el diagnóstico no suele ser posible hasta que el tumor ha crecido tanto que molesta en el interior de la tripa. El síntoma más frecuente es el dolor o las molestias abdominales, leves al inicio, pero que persisten y empeoran lentamente a lo largo de meses o, incluso, de años. Si el tumor se ulcera en el interior del intestino, puede aparecer sangre en las heces o en los vómitos o, más frecuentemente, ocasionar anemia por la pérdida prolongada e inapreciable de pequeñas cantidades de sangre mezcladas con la deposición. En algunos casos, los primeros síntomas pueden depender de las metástasis en lugares distantes del abdomen. Algunos se diagnostican cuando el tumor se rompe y sangra en el interior de la cavidad abdominal, a veces a causa de algún traumatismo.

¿Cómo se diagnostica?

Debido a su rareza y a lo anodino de sus síntomas, es casi imposible sospechar de la existencia de un GIST. En todo caso, para descartar la presencia de un tumor en el interior del abdomen, el médico ordenará un escáner, una ecografía o una endoscopia. Si existe tal tumor y parece extirpable, será necesaria una intervención quirúrgica. Si, por el contrario, es inoperable debido a su extensión o si existen metástasis, se ordenará una biopsia. En cualquiera de los dos casos, una muestra del tumor llegará al microscopio del patólogo. En el caso de que fuese un sarcoma, el patólogo realizará una tinción especial que revele, sin lugar a dudas, si se trata o no de un GIST.

Este tipo de tinción se llama inmunohistoquímica y se basa, precisamente, en la relación de los GIST, pero no de otros tumores parecidos, con KIT. La muestra de biopsia se pone en contacto con anticuerpos diseñados para reaccionar con la proteína KIT y fijarse a ella, sobre la superficie de la célula. La unión del anticuerpo con KIT ocasiona un cambio de color apreciable al microscopio. En este caso, el patólogo informará que el tumor es ‘KIT-positivo’ y el diagnóstico de GIST estará hecho. Un 5% de los casos de GIST es ‘KIT-negativo’, es decir, no se aprecia tinción alguna en la inmunohistoquímica. En estas situaciones, se puede enviar la biopsia a algunos de los pocos centros en España que estudian directamente la existencia de mutaciones en los dos genes que están implicados en el origen de esta enfermedad. Uno ya está comentado, es cKit, el otro se llama PDGFRA.

Como en cualquier cáncer, una vez llegado al diagnóstico, el oncólogo lo completará con radiografías, ecografías y escáneres de distintos órganos, para averiguar el alcance de la enfermedad y planificar el tratamiento.

¿Cómo se trata?

La cirugía es el tratamiento clásico de los GIST y el único que sigue siendo capaz de curarlos. Sin embargo, como hemos visto, bastantes casos ya no son operables cuando se diagnostican. Por otro lado, un porcentaje apreciable de los pacientes operados de GIST recae al cabo del tiempo. La mayoría de las recaídas sucede en el primer o segundo año después de la cirugía, aunque se han documentado algunas hasta 20 años tras la operación.

La probabilidad de recaer puede calcularse en función del tamaño del tumor y del número de mitosis (la cantidad de células que aparecen dividiéndose al observar el tumor al microscopio). Los GIST operados de menos de uno o dos centímetros y escasas o nulas mitosis recaen tan raramente que casi se consideran tumores benignos. En cambio, los tumores con más de 10 centímetros o mitosis muy numerosas terminan ocasionando metástasis en bastantes casos. Los GIST del estómago tienen muchas menos probabilidades de recaer que los de otras partes. Actualmente se están dedicando muchos recursos de investigación a averiguar si el estudio de las mutaciones genéticas de cada caso en concreto puede ayudar a distinguir los casos destinados a recaer de los que están verdaderamente curados y no corren peligro.

Un asunto peliagudo es el de si consumir imatinib tras la extirpación de un GIST con alto riesgo de recaer contrarresta en parte ese peligro. Los resultados de las investigaciones realizada al respecto han sido lo suficientemente convincentes como para que las autoridades sanitarias americanas y europeas hayan aprobado esta nueva indicación del fármaco. Es decir, hoy día el imatinib no solo se puede indicar para el tratamiento de la enfermedad inoperable, sino para mejorar las expectativas de las personas ya operadas pero con un elevado riesgo de recaer en base a las características desfavorables de su GIST. Estos factores de mal pronóstico suelen ser el tamaño elevado y la abundancia de mitosis.

No obstante, lo cierto es que los resultados de los ensayos clínicos han probado que el tratamiento es capaz de retrasar las recaídas, pero persiste la duda respecto a su capacidad de evitarlas. Es posible que el tiempo de vida de un paciente sea exactamente el mismo si se retrasa su recaída administrando el fármaco después de la operación, que si se espera a la reaparición de la enfermedad y se instaura el tratamiento en ese momento. Otras dudas por disipar se refieren a la duración óptima del tratamiento, a la selección de los casos idóneos o a la posibilidad de que el tratamiento con imatinib pudiera propiciar recaídas mas resistentes al tratamiento. Por fortuna, existen ensayos clínicos en marcha que resolverán estas cuestiones a lo largo de los próximos años.

Mientras tanto, si un paciente operado de GIST debe o no consumir imatinib, al menos durante un año, es una decisión que se debe tomar a medias entre el médico y el paciente, después de una buena información y teniendo muy en cuenta el riesgo particular de recaída de cada persona.

El peligro de recaer de un GIST aumenta si se rompe en el interior de la cavidad abdominal mientras se intenta extirpar. Por este motivo, la cirugía laparoscópica (mediante tubos introducidos en el interior del abdomen, que permanece cerrado durante la operación) debe indicarse con mucha precaución y siempre en manos de cirujanos muy experimentados, tanto con la técnica como con la enfermedad. Por otro lado, si a un cirujano le parece que un GIST tiene mucho riesgo de romperse al manipularlo, es posible iniciar el tratamiento con imatinb y dejar la operación para meses después, cuando el tumor se haya reducido y su extracción sea mas segura. Una forma común de presentación de GIST es la de un tumor tan desarrollado en el interior del abdomen que resulta imposible extirparlo por su tamaño o bien porque ya ha sembrado metástasis en otros órganos distantes. Hasta el año 2001 no existía tratamiento eficaz. Hoy en día, todos los enfermos en esta situación se tratan con imatinib.